Το φαινόμενο placebo: τι πραγματικά συμβαίνει όταν «δουλεύει» ένα χάπι χωρίς δραστική ουσία;

Ένας ασθενής λαμβάνει ένα δισκίο πιστεύοντας ότι πρόκειται π.χ. για παυσίπονο και ο πόνος του υποχωρεί. Το σκηνικό αυτό έχει επαναληφθεί σε χιλιάδες κλινικές μελέτες και εξακολουθεί να προκαλεί αμηχανία: πώς γίνεται να δρα κάτι που δεν περιέχει τίποτε το δραστικό;

Η απάντηση δεν είναι ούτε ότι «όλα είναι στο μυαλό» ούτε ότι το εικονικό φάρμακο κρύβει κάποια άγνωστη δύναμη! Είναι μάλλον ότι η θεραπεία δεν συνίσταται μόνο στη χημική ουσία αλλά και στο σύνολο των συνθηκών που τη συνοδεύουν.

Τι είναι και τι δεν είναι το φαινόμενο Placebo

Χρειάζεται πρώτα να κάνουμε μια διάκριση που συχνά παραλείπεται. Άλλο η ανταπόκριση στο εικονικό φάρμακο και άλλο το φαινόμενο placebo.

Όταν μια ομάδα ασθενών που λαμβάνει εικονικό δισκίο βελτιώνεται και μέρος της βελτίωσης οφείλεται σε παράγοντες που δεν έχουν καμία σχέση με τις παρακάτω προσδοκίες:

• Η φυσική πορεία της νόσου. Οι περισσότερες οξείες παθήσεις υποχωρούν από μόνες τους.
• Η στατιστική παλινδρόμηση προς τον μέσο όρο. Οι ασθενείς εντάσσονται (κατά μεγάλο ποσοστό) σε μελέτες όταν βρίσκονται στη χειρότερη φάση τους και στατιστικά η επόμενη μέτρηση θα είναι καλύτερη ούτως ή άλλως.
• Η μεροληψία της αναφοράς. Ο ασθενής που θέλει να ευχαριστήσει τον ερευνητή τείνει να αναφέρει βελτίωση.

Το καθαυτό φαινόμενο placebo είναι ό,τι απομένει όταν αφαιρεθούν τα παραπάνω και γι’ αυτό οι σοβαρές μελέτες περιλαμβάνουν και τρίτο σκέλος μελέτης.

Οι δύο μηχανισμοί

Η προσδοκία. Η πεποίθηση ότι κάτι θα βοηθήσει ενεργοποιεί εγκεφαλικά κυκλώματα που τροποποιούν την αντίληψη του συμπτώματος. Δεν πρόκειται για αυθυποβολή με τη λαϊκή έννοια αλλά για προγνωστική επεξεργασία: ο εγκέφαλος δεν καταγράφει παθητικά τα σήματα του σώματος, τα ερμηνεύει με βάση ό,τι περιμένει να συμβεί.

Η κλασική εξαρτημένη μάθηση. Έπειτα από επανειλημμένες εμπειρίες όπου μετά τη λήψη ενός χαπιού επήλθε ανακούφιση, ο οργανισμός μαθαίνει τη συσχέτιση. Σε πειράματα, ασθενείς που είχαν λάβει επί ημέρες ενεργό ανοσοκατασταλτικό εμφάνισαν ανοσολογική απόκριση και όταν το σκεύασμα αντικαταστάθηκε με εικονικό, placebo δηλαδή, η μάθηση λειτούργησε ανεξάρτητα από τη συνειδητή προσδοκία.

Η νευροβιολογία. Μετρήσιμη και όχι φαντασιακή

Το 1978 έγινε ένα σημαντικό πείραμα. Ερευνητές έδειξαν ότι η αναλγησία που προκαλεί το εικονικό φάρμακο αναστρέφεται αν χορηγηθεί ναλοξόνη (ο ανταγωνιστής των οπιοειδών υποδοχέων) και το συμπέρασμα ήταν σαφές. Το εικονικό δισκίο δεν «ξεγελά» τον ασθενή, ενεργοποιεί το ενδογενές οπιοειδικό σύστημα του.

Έκτοτε, οι απεικονιστικές μελέτες χαρτογράφησαν το κύκλωμα: ο ραχιαιοπλάγιος προμετωπιαίος φλοιός και ο πρόσθιος φλοιός του προσαγωγίου ενεργοποιούνται και επιστρατεύουν την περιυδραγώγιο φαιά ουσία, από την οποία ξεκινά η κατιούσα ανασταλτική οδός του πόνου προς τον νωτιαίο μυελό.

Σε ασθενείς με νόσο Parkinson, εξάλλου, μελέτη του 2001 με τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων έδειξε ότι η χορήγηση εικονικού φαρμάκου προκαλούσε απελευθέρωση ενδογενούς ντοπαμίνης, συγκρίσιμη με εκείνη μιας θεραπευτικής δόσης.

Στο αντίθετο άκρο, το φαινόμενο nocebo (εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών από αδρανή ουσία) σχετίζεται με τη δράση της χολοκυστοκινίνης και αναστέλλεται από αγχολυτικά, γεγονός που υποδεικνύει ότι διαμεσολαβούν μηχανισμοί άγχους.

Πότε είναι αποτελεσματικό και πότε όχι το φαινομενο Placebo

Εδώ βρίσκεται το πιο παρεξηγημένο σημείο. Μια υποδειγματική μελέτη του 2011 σε ασθενείς με άσθμα, σύγκρινε τέσσερις καταστάσεις: εισπνεόμενη σαλβουταμόλη, εικονικό εισπνεόμενο, εικονικό βελονισμό και μία τέταρτη επίσκεψη κατά την οποία προσέρχονταν στο κέντρο έρυενας, περίμεναν, μετριούνταν και έφευγαν χωρίς να τους χορηγηθεί απολύτως καμία θεραπεία, ούτε καν placebo.

Τα υποκειμενικά αποτελέσματα (των ασθενών) ήταν εντυπωσιακά υπέρ του placebo. Καλούμενοι να βαθμολογήσουν πόσο βελτιώθηκε η αναπνοή τους, οι ασθενείς ανέφεραν κατά μέσο όρο βελτίωση της τάξης του 50% με τη σαλβουταμόλη, 45% με το εικονικό εισπνεόμενο και 46% με τον εικονικό βελονισμό — έναντι μόλις 21% όταν δεν είχαν λάβει καμία απολύτως θεραπεία.

Η αντικειμενική μέτρηση, όμως, διηγήθηκε μια άλλη «ιστορία». Ο βίαια εκπνεόμενος όγκος στο πρώτο δευτερόλεπτο (FEV1) βελτιώθηκε κατά 20% με τη σαλβουταμόλη και μόλις κατά 7% περίπου σε καθεμιά από τις άλλες τρεις συνθήκες, δηλαδή το εικονικό εισπνεόμενο δεν διέφερε καθόλου από το να μη γίνει τίποτα.

Το φαινόμενο placebo επιδρά στην εμπειρία του συμπτώματος, όχι στην υποκείμενη παθολογία. Απαντά αξιόπιστα στον πόνο, στη ναυτία, στο άγχος, στην κατάθλιψη, στο σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου, στην κόπωση και στα κινητικά συμπτώματα του Parkinson, όμως δεν συρρικνώνει όγκους, δεν εξουδετερώνει μικρόβια και δεν διορθώνει μια σακχαρωμένη αιμοσφαιρίνη.

Για έναν ασθενή με άσθμα, μάλιστα, η διάκριση αυτή μπορεί να αποβεί μοιραία: να αισθάνεται καλύτερα ενώ ο αεραγωγός του να παραμένει αποφραγμένος!

Επί δεκαετίες θεωρούνταν δεδομένο ότι το φαινόμενο placebo απαιτεί άγνοια του ασθενούς. Μελέτη του 2010 σε ασθενείς με σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου ανέτρεψε όμως αυτή την παραδοχή. Οι συμμετέχοντες έλαβαν δισκία στα οποία αναγράφονταν ρητά ότι πρόκειται για εικονικό φάρμακο χωρίς δραστική ουσία και παρουσίασαν στατιστικά σημαντική βελτίωση έναντι της ομάδας που δενέλαβε θεραπεία.

Το εύρημα αυτό -που έχει έκτοτε επαναληφθεί αρκετές φορές- δείχνει ότι μέρος της δράσης placebo οφείλεται στο τελετουργικό της θεραπείας και όχι στην ψευδαίσθηση.

Nocebo. Η σκοτεινή πλευρά

Το πιο πρακτικά χρήσιμο κομμάτι της υπόθεσης αφορά τις ανεπιθύμητες ενέργειες.

Η μελέτη SAMSON, το 2020, εξέτασε 60 ασθενείς που είχαν διακόψει τη λήψη στατίνης λόγω μυϊκών συμπτωμάτων. Κάθε συμμετέχων πέρασε από δώδεκα μηνιαίες περιόδους και λάμβανε άλλοτε ατορβαστατίνη, άλλοτε εικονικό δισκίο, άλλοτε τίποτα. Η μέση βαθμολογία συμπτωμάτων ήταν 16,3 με τη στατίνη, 15,4 με το εικονικό δισκίο και 8,0 χωρίς δισκίο.

Με άλλα λόγια, το 90% της συμπτωματικής επιβάρυνσης προκαλούνταν από την πράξη της λήψης χαπιού και όχι από τη δραστική ουσία. Το σημαντικότερο είναι ό,τι όταν οι ασθενείς είδαν τα δεδομένα τους, οι μισοί εκ αυτών επανέλαβαν με επιτυχία τη θεραπεία.

Το ηθικό ζήτημα

Η εσκεμμένη χορήγηση εικονικού φαρμάκου χωρίς ενημέρωση συγκρούεται με τη συναίνεση κατόπιν ενημέρωσης και δεν θεωρείται αποδεκτή πρακτική. Στις κλινικές μελέτες, εξάλλου, η Διακήρυξη του Ελσίνκι επιτρέπει τη σύγκριση με εικονικό φάρμακο μόνο όταν δεν υπάρχει αποδεδειγμένα αποτελεσματική θεραπεία ή όταν συντρέχουν ισχυροί μεθοδολογικοί λόγοι χωρίς κίνδυνο σοβαρής βλάβης.

Αυτό που είναι θεμιτό αλλά και επιθυμητό σε κάποιες περιπτώσεις, είναι η αξιοποίηση του πλαισίου: σαφής εξήγηση, ρεαλιστική αλλά θετική διατύπωση της αναμενόμενης πορείας, προσεκτική παρουσίαση των πιθανών ανεπιθύμητων ενεργειών ώστε να μην καλλιεργείται φαινόμενο nocebo.

Το φαινόμενο placebo δεν αποδεικνύει ότι λειτουργούν οι εναλλακτικές θεραπείες· αποδεικνύει ότι λειτουργεί το πλαίσιο κάθε θεραπείας, συμπεριλαμβανομένων των τεκμηριωμένων. Ο πόνος που υποχωρεί με εικονικό δισκίο είναι πραγματικά μειωμένος.

Και ίσως το πιο χρήσιμο δίδαγμα να είναι το αντίστροφο: πριν εγκαταλείψει κανείς μια απαραίτητη αγωγή λόγω παρενεργειών, αξίζει να αναρωτηθεί μαζί με τον γιατρό του αν φταίει το φάρμακο ή η προσδοκία γι’ αυτό.

Πηγές

• Levine J.D., Gordon N.C., Fields H.L. (1978), «The mechanism of placebo analgesia», The Lancet.
• De la Fuente-Fernández R. et al. (2001), «Expectation and dopamine release: mechanism of the placebo effect in Parkinson’s disease».
• Hróbjartsson A., Gøtzsche P.C. (2001), «Is the placebo powerless? An analysis of clinical trials comparing placebo with no treatment», New England Journal of Medicine, Cochrane (2010).
• Wechsler M.E. et al. (2011), «Active albuterol or placebo, sham acupuncture, or no intervention in asthma», New England Journal of Medicine, 365:119-126.
• Kaptchuk T.J. et al. (2010), «Placebos without deception: a randomized controlled trial in irritable bowel syndrome», PLoS ONE.
• Wood F.A., Howard J.P. et al. (2020), «N-of-1 trial of a statin, placebo, or no treatment to assess side effects», New England Journal of Medicine, 383:2182-2184 (μελέτη SAMSON).
• Al-Lamee R. et al. (2018), «Percutaneous coronary intervention in stable angina (ORBITA): a double-blind, randomised controlled trial», The Lancet.
• Benedetti F., «Placebo Effects: Understanding the Mechanisms in Health and Disease», Oxford University Press.
• Παγκόσμια Ιατρική Ένωση, Διακήρυξη του Ελσίνκι — δεοντολογικές αρχές για την ιατρική έρευνα σε ανθρώπους.